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1.       試驗藥物簡介

Daratumumab是一種IgG1k抗體，人源化抗CD38單克隆抗體。

本試驗適應症是高危冒煙型多發性骨髓瘤。

2.       試驗目的

主要目的確定皮下注射daratumumab单药治疗对比密切随诊是否可以延长高危冒煙型多發性骨髓瘤（SMM）受試者的無進展生存期（PFS）同時 1.評估daratumumab在高危SMM受試者中的安全性特征 2.評估daratumumab 皮下注射給藥在高危SMM受試者中的藥代動力學和免疫原性 3.評估重组人透明质酸酶（rHuPH20）與daratumumab 皮下聯合給藥在高危SMM受試者中的免疫原性

3.       試驗設計

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： III期

设计类型： 平行分组

随机化：  随机化

盲法：   开放

试验范围： 国际多中心试验

入組人數： 總體360人，中國18人

4.       入選標准

1  至少滿18歲或開展研究的國家的知情同意最低法定年齡，以較大年齡爲准

2  根據修訂案1修改標准：2.1 SMM確診（根據IMWG標准）時間≤5年，有可測量病竈，定義爲血清M蛋白≥10 g/L或尿液M蛋白≥200 mg/24小時或受累血清FLC ≥100 mg/L且血清FLC比值異常。

3  根據修訂案1修改標准：3.1 克隆性骨髓漿細胞（BMPC）≥10%；且至少出現以下一種情況：a. 血清M蛋白≥30 g/L，b. IgA SMM，c. 免疫缺陷，2種未受累的免疫球蛋白亞型減少，d. 血清受累：未受累FLC比值≥8且＜100或e. 克隆性BMPC＞50%且＜60%，有可測量病竈。

4  ECOG體能狀態評分爲0或1（附件1）。

5  篩選期间治疗前临床实验室檢查值符合以下标准：a. 中性粒細胞絕對計數≥1.0 x 109/L (即≥1000/μL)；b. 血小板計數≥50 x 109/L（不允許在篩選前2周內向受試者輸注血小板以使血小板計數達到該水平）；c. 天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）≤2.5×正常上限（ULN）；d. 丙氨酸氨基轉移酶（ALT）≤2.5xULN；e. 總膽紅素≤2.0xULN，先天性膽紅素血症受試者除外，例如Gilbert綜合征（直接膽紅素需≤2.0×ULN）

6  受試者或其法定代理人必須簽署知情同意書（ICF），表明其理解本研究的目的和所需程序且願意參加研究。

7  根據修訂案1修改標准：7.1 男性或女性受試者采取的避孕措施應當與當地關于參加臨床研究的受試者的避孕措施使用規定的要求一致。有生育能力的女性必須承諾不與異性發生性行爲或使用其中1種高效避孕方法（輸卵管結紮、宮內節育器、激素[避孕藥、注射劑、激素貼片、陰道環或植入物]或性伴侶接受輸精管結紮）。必須在給藥前4周開始避孕。即使存在不育史（子宮切除術者除外），高效的避孕方法仍然適用。參見附件11了解有生育能力的女性的定義。

8  有懷孕能力的女性在隨機化前14天內篩選時尿液或血清妊娠試驗必須呈陰性。治療期間的要求參見章節4.3。

9  在研究期間和接受daratumumab末次給藥後的3個月內，女性須同意不以輔助生殖爲目的捐獻卵子（卵細胞、卵母細胞）。

10  願意並能夠遵循研究方案規定的禁止和限制要求。

5.       排除標准

1  需要治療的多發性骨髓瘤，定義爲下列任一條件：a. 骨病變（通過低劑量全身計算機斷層掃描[LDCT]、正電子發射斷層掃描-計算機斷層掃描[PET-CT]或CT確定一處或多處溶骨性病變）；b. 高鈣血症（血清鈣＞0.25 mmol/L[＞1 mg/dL]高于ULN或血清鈣＞2.75 mmol/L[＞11 mg/dL]）；c. 腎功能不全，優先使用MDRD（附件2）測定或估計肌酐清除率＜40 mL/min或血清肌酐＞177 μmol/L；d. 貧血，定義爲血紅蛋白＜10 g/dL 或低于正常下限＞2 g/dL或同時滿足以上2個條件；不允許輸血或同時使用促紅細胞生成素藥物治療；e. 克隆BMPC百分比≥60%f. 血清FLC比值（受累：未受累）≥100（受累FLC必須≥100 mg/L）；g. 超過1處局竈性病變的直徑≥5 mm（通過MRI確定）。

2  原發性全身AL（免疫球蛋白輕鏈）澱粉樣變性。

3  接受過任一以下藥物治療：a. 既往接受過daratumumab治療或接受過其他抗CD38治療藥物；b. 既往接受過SMM或MM獲批或研究藥物治療（包括但不限于常規化療、IMiD或PI）。因骨質疏松症而使用穩定標准劑量的二磷酸鹽藥物可以接受。c. 在第1周期第1天前4周或5個半衰期（以較長者爲准）接受過研究藥物（包括研究疫苗）或介入性研究用醫療器械治療任何適應證；d. 在隨機化時正在接受皮質類固醇持續治療，劑量＞10 mg潑尼松或等效劑量/天；或隨機化前一年內任意4周內接受潑尼龍累積劑量＞280 mg或等效劑量。

4  隨機化前3年內接受SMM以外的惡性腫瘤治療（除了皮膚鱗狀細胞癌和基底細胞癌、宮頸或乳腺原位癌或確定已治愈且在3年內複發風險極低的其他非侵襲性病變）。

5  出現以下任一情況：a. 已知或疑似患有慢性阻塞性肺病（COPD）且第一秒用力呼吸容量（FEV1）＜50%的預計正常值；b. 在過去2年內患有中度或重度持續哮喘（見附件3）或任何分類的不可控哮喘。（注意，允許目前患有可控間歇哮喘或可控輕度持續性哮喘的受試者參與研究）應考慮在篩選時實施LDCT/PET-CT/CT檢查，确定是否需要其他的肺部檢查。

6  出現以下任一情況：a. 已知人類免疫缺陷病毒（HIV）呈血清反應陽性；b. 根據修訂案1修改標准：6.b.1 已知乙型肝炎呈血清反應陽性（定義爲乙型肝炎病毒表面抗原[HBsAg]檢查呈阳性）。感染已经消退的受试者（即乙型肝炎核心抗体［抗HBc］和/或乙型肝炎表面抗體［抗HBs］陽性）必須參加篩選，要求采用實時聚合酶鏈反應（PCR）測量乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平。排除PCR阳性的受试者。例外：血清学檢查结果提示接种过HBV疫苗（抗HBs陽性是唯一的血清學標記物）並且已知病史包括之前接種過HBV疫苗的受試者，不需要采用PCR檢測HBV DNA。c. 已知丙型肝炎呈血清反應陽性（出現持續病毒學應答[SVR]的情況除外，定義爲抗病毒治療完成後至少12周時出現病毒血症）。

7  可能幹擾研究流程或結果的任何醫療狀況或精神狀況或疾病（例如，活動性全身疾病、未控制的糖尿病），或研究者認爲參與本研究可能會引起危險的患者。

8  患有臨床意義的心髒疾病，包括：a. 第1周期第1天前6個月內患有心肌梗死伴左心室功能不全或無法控制的缺血性心髒病，或與心髒功能相關或影響心髒功能的不穩定或不能控制的疾病/狀況（如不穩定型心絞痛、充血性心力衰竭、紐約心髒協會分級第III-IV級）；b. 不能控制的心律失常（按照國家癌症研究所不良事件常見術語標准[NCI-CTCAE]4.03版，確定爲2級或以上）或具有臨床意義的ECG異常；c. 篩選期12導聯ECG顯示基線QT間期（按心率校正的QC間期）＞470 ；應考慮在篩選時實施LDCT/PET-CT/CT檢查，确定是否需要其他的心脏治疗。

9  根據修訂案1修改標准：9.1 已知對皮質類固醇、單克隆抗體、透明質酸酶或其他人類蛋白或其輔料過敏、有超敏反應，或不耐受（參見Daratumumab《研究者手冊》11）, 或已知對哺乳動物衍生品過敏。

10  在首次研究藥物給藥前4周內接種過減毒活疫苗。

11  在接受研究治療時或daratumumab末次給藥後3個月內懷孕、哺乳或計劃懷孕。

12  在接受研究治療時或daratumumab末次給藥後3個月內有生育計劃。

13  在隨機化前2周內進行過大手術，或者沒有從先前手術中完全康複，或者在受試者預期參與研究期間或在daratumumab末次給藥後2周內計劃進行手術。注：計劃進行局麻手術的受試者可以參加本研究。如果對某項程序是否屬于大手術有疑問，研究者必須在受試者入組前向申辦方的相關代表咨詢並解除疑問。

14  已知或怀疑不能遵守研究方案（例如，因为酗酒、药物依赖性或心理障碍等）。研究者认为患者参与本研究并非最佳选择（例如损害健康），或者患者存在影响、限制或混淆研究方案評估的病症。受试者正在服用任意一种禁用药物。

6.       主要研究者信息

本試驗信息來自CFDA“藥物臨床試驗登記與公示平台”。