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                  • 泌尿系結石成石的步驟?
                  • 2019年05月07日
                  •       成石过程

                     

                          成石过程大致经过以下几个步骤:晶核形成→结晶生长→结晶聚集→结晶滞留→结石形成。

                     

                          1.晶核形成

                     

                          成核就是旧相(亚稳相)不断转变成新相(稳定相)的动力学过程,或者说就是晶核不断形成,形成的晶核不断长大的过程。晶体是在物相转变的情况下形成的。物相有三种,即气相、液相和固相。只有晶体才是真正的固体。由气相、液相转变成固相时形成晶体,固相之间也可以直接产生转变。晶体生成的一般过程是先生成晶核,而后再逐渐长大。一般认为晶体从液相或气相中的生长有三个阶段:①介质达到过饱和阶段;②成核阶段;②生长阶段

                     

                          结晶过程中的成核有均相和非均相两种可能。均相和非均相成核又称为同质和异质成核。均相成核是在过冷或过饱和状态下,由于结晶分子的热运动使得局部分子的密度出现随机波动,这时多个分子可能簇集成团而转为固态。若体系能克服由于晶簇的产生而带来的自由能增加,则晶簇就可以继续长大成为晶粒。当溶液中已有粒子存在时,非均相成核往往成为主导机制。非均相成核是由于固体杂质微粒的存在以及有机基质表面的粗糙部位提供了结晶分子簇集的中心点。此时,晶核继续生长的过程中,在己成长完全的表面上仍有一个二维晶核生长的过程。由于亚稳相中各种杂质、或有机基质,比如细胞膜﹑细胞碎片﹑其它晶体﹑红细胞和尿管型的存在,使非均相成核所需克服的表面能垒要远远低于均相成核。生物矿化的过程是晶体异相成核的过程,有机基质对成核的诱导作用是通过降低成核活化能来完成的。

                     

                          所有晶体都有晶格结构,可以通过X线衍射测定。如果一个晶体的晶格结构与另外一种相似,第二个晶体可以在第一个上面成核和生长,这个过程叫取向附生。在某种成分的过饱和尿中存在与其不同的另一种结晶时,如果这两种晶体的晶格相似,那么,过饱和溶液中的成石成分就会在后者现有的晶面上定向生长,即取向附生,这一现象也可视为成石过程中一种特殊的异质成核,同时,也可根据这种取向附生机制来解释为何尿路结石多为混合成分所组成。取向附生在晶体生长中的作用仍然存在争议,但如果尿液中引起沉淀的盐仍然过饱和,核就会形成更大的晶体。晶体核出现在水溶液中,化学和电的作用导致的晶体间的相互碰撞会引起晶体聚集。成核过程有一个势垒:能越过这个势垒的就可以进行晶体生长了,否则不行。

                     

                          2.结晶生长:

                     

                          一旦晶核形成后,就形成了晶-液界面,在界面上就要进行生长,即组成晶体的原子、离子要按照晶体结构的排列方式堆积起来形成晶体。1927年Kossel首先提出,后经Stranski加以发展的晶体的层生长理论亦称为科塞尔—斯特兰斯基理论。它是论述在晶核的光滑表面上生长一层原子面时,质点在界面上进入晶格"座位"的最佳位置是具有三面凹入角的位置。质点在此位置上与晶核结合成键放出的能量最大。因为每一个来自环境相的新质点在环境相与新相界面的晶格上就位时,最可能结合的位置是能量上最有利的位置,即结合成键时应该是成键数目最多,释放出能量最大的位置。

                     

                          早在1855年,法国结晶学家布拉维(A.Bravis)从晶体具有空间格子构造的几何概念出发,论述了实际晶面与空间格子构造中面网之间的关系,即实际晶体的晶面常常平行网面结点密度最大的面网,这就是布拉维法则。布拉维法则阐明了晶面发育的基本规律。但由于当时晶体中质点的具体排列尚属未知,布拉维所依据的仅是由抽象的结点所组成的空间格子,而非真实的晶体结构。因此,在某些情况下可能会与实际情况产生一些偏离。1937年美国结晶学家唐内—哈克(Donnay-Harker)进一步考虑了晶体构造中周期性平移(体现为空间格子)以外的其他对称要素(如螺旋轴、滑移面)对某些方向面网上结点密度的影响,从而扩大了布拉维法则的适用范围。布拉维法则的另一不足之处是,只考虑了晶体的本身,而忽略了生长晶体的介质条件。晶体核出现在水溶液中,化学和电的作用导致的晶体间的相互碰撞会引起晶体聚集。晶体生长和晶体聚集可以形成足够大的晶体堵塞集合管的内腔,这已经是结石病发病机理的主要假说。饱和尿液中的离子不断沉积到晶核的表面,结合到晶格中,使晶体逐渐长大,但是依靠晶体生长而致结石形成的效率太低。

                     

                          从生理学角度来看,原尿从肾集合管流至膀胱约需10分钟,然而尿石形成的部位多在肾乳头管或肾集合管,其管径约50~200μm。据推算,自晶格生长至直径200μm的结晶,随尿饱和度不同,约需90分钟至1500年,虽然结石患者中结晶的体积和数目都大于正常人,但是单靠结晶生长所致的体积和所需的时间还不足以造成这些管腔的阻塞,结果是这些晶体被冲入肾盂,并随尿液排至体外。

                     

                          3.结晶聚集:

                     

                          尿中的晶核或结晶可借助化学或电学的驱动力相互聚合成较大的晶体颗粒簇,这一过程称为结晶聚集。结晶聚集的特点在于其发展速度较快,甚至可发生在未饱和的尿中,这种结晶聚集体的体积较大,足以阻塞肾集合管和肾乳头管的管腔。临床上也证明,尿石症患者尿中的结晶在肾内滞留是成石的必需前提,而且较大晶体聚集体在数目上明显多于正常人。

                     

                          4.晶体滞留

                     

                          由于结晶聚集体比较脆弱,即使阻塞肾集合管,一般也达不到形成临床结石所需的时限,结晶聚集后,一部分随尿液排出,一部分在通过一种富含透明质酸(一种基质中为主的粘多糖)的细胞外周基质(PCM)的粘合作用附着于受损的肾小管上皮细胞,方可免受被流速较快尿液的冲走。在损伤或者紧张的情况下,包括透明质酸和黏附蛋白在内的潜在性的晶体黏附蛋白出现在肾小管上皮细胞的表面,促进晶体与上皮黏附。一旦黏附发生,晶体就内化进入细胞内见图示2。

                     

                          肾小管内的尿液抑制蛋白不但能够抑制晶体的成核、生长和凝聚,而且能够抑制它们与上皮的黏附。内化出现后,晶体既可以胞转,也可以消化溶解,释放出Ca、Ox和P。晶体内的蛋白或者晶体凝结的蛋白会有利于细胞内晶体的溶解过程。晶体溶解后释放出的离子或者其他的第二信号能够触发转录因子继而分泌诸如骨唾液酸糖蛋白和骨桥蛋白等的基质蛋白,这些基质蛋白能够促进晶体在间质内的成核过程。经过细胞内吞作用而进入肾小管上皮细胞体内的较小的结晶体能被细胞内的溶酶体溶解,或者肾小管基底膜上的巨噬细胞吞噬并溶解较小的结晶体。己内吞的较大的结晶体经过肾小管壁的转运到达肾乳头,它们诱导结晶过程的表面积足够大,最后在肾乳头尖部诱发结石的形成。最近的研究发现在活体中,结石晶体在上皮和间质中沉积,刺激单核/巨噬细胞局部浸润,导致组织炎性损伤,逐渐破溃至肾乳头表面形成所谓Randall’plaque的病变,成为诱发结石形成的病灶。尽管巨噬细胞在这个过程中的作用机制还没有被揭示,但人们对巨噬细胞在结石中作用的研究有很高的热情。

                     

                          另外,肾髓袢处是低氧分压环境,容易出现细胞炎症反应,过饱和的草酸钙或者草酸结晶可以引发髓袢肾小管上皮细胞向成骨细胞系转化,引起基底膜上皮细胞的骨样蛋白合成和羟基磷灰石的矿化反应,也能形成磷酸钙盐沉积。纳米微粒作为一种生物体,一方面其体内具备的某种特异性细胞外基质蛋白可能提供了诱发异质成核过程的位点。另一方面其表面被覆有薄层的磷酸钙外壳,因此,极有可能具备在肾小管尿液过饱和水平并不太高的条件下介导晶体异质成核的发生。许多文献指出晶体滞留是结石形成必需的。一旦晶体在肾小管滞留,在过饱和情况下,晶体生长和聚集发生。

                     

                          研究者已提出两个晶体滞留的机制:游离颗粒假说和固定颗粒假说。游离颗粒假说认为:管腔内晶体成核继而快速生长,导致晶体陷于乳头集合管,继发形成结石;然而,该假说并没有阐述临床结石发生的必需步骤。Finlayson反对这个假说,认为小管内超滤液流速很快,没有足够时间形成足以阻塞管腔的晶体块。第二个晶体滞留理论,固定颗粒假说,推测晶体与一些表面粘附,比如肾上皮细胞。根据细胞培养研究的结果,一些研究者提出了在晶体滞留和晶体细胞相互作用过程中晶体结合分子的完整作用。这些分子有磷脂酰丝氨酸﹑唾液酸﹑骨桥蛋白和透明质酸等。Finlayson认为:肾超滤液流经肾小管时,由于流速过快,不可能有足够的时间形成导致小管内阻塞的固相,所以小管内成为结石位点的可能性不大。 

                        

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